Школа консультирования
в амбулаторной гинекологии

Ключевые темы:

Данные ООН о снижении числа абортов в России

Федеральная служба государственно статистики (Росстат) Здравоохраненения в России 2015-2021

В 2015 г. впервые в РФ зарегистрирован средний уровень абортов (750 тыс.)

В России на протяжении многих лет регистрировался крайне высокий уровень абортов (более 3 млн.)

Число абортов в России

Аборты - непобежденная реальность….

Федеральная служба государственно статистики (Росстат) Здравоохраненения в России 2015-2021

При этом их наибольший показатель регистрируется у молодых женщин (от 20 до 29 лет) т.е. на пике фертильности

В России число абортов, несмотря на их значительное снижение, остается высоким – 546 тыс. (2021 г.)

Соотношение абортов и родов

ВОЗ Европейское бюро. Европейское семейство баз данных «Здоровье для всех» 2017

И даже на фоне начавшегося внедрения самого эффективного гормонального метода, в России (2004- 2014 гг.) было произведено более 7 млн абортов – это 5% от средней численности населения страны

С 1960-1970-х гг. соотношение числа абортов к числу родов составляло 2/1 т.е. число абортов в 2 раза превышало число родов, а наиболее популярными были традиционные методы контрацепции и внутриматочные средства

Нежеланная беременность

Health Care Market Research Pan – European Study 2019

Самый низкий уровень - в Нидерландах (16%), где наиболее развита система сексуального образования и широко внедрены современные методы контрацепции

Средний уровень - в России (32%)

Самый высокий уровень - в Турции (47%)

Первая нежеланная беременность в среднем у 38% женщин

Результаты Европейского исследования о нежеланной первой беременности (18 стран, 25 590 женщин в возрасте 15-49 лет)

Эволюция контрацепции в России (2017г.)

Дикке Г.Б., Ерофеева Л.В., Контрацепция в современной России: применение и информированность (популяционное исследование) Акушерство и Гинекология 2016 №2

Информированность о современных методах:

Наиболее используемые средства:

Презервативы (98%)

КОК (87%)

ВМС с медью (71%)

Презервативы (45%)

Презервативы (45%)

КОК (30%)

КОК (30%)

Прерванный половой акт (23%)

Прерванный половой акт (23%)

Гормональные рилизинг-системы (30–56%)

Эволюция гормональной контрацепции

Снижение дозы эстрогенов и гестагенов в препаратах

Повышение их селективности

Создание средств с новой химической структурой,
лишенных недостатков соединений первого поколения

Эволюция гестагенов и эстрогенов в составе КОК

3 мг

15 мг

Дроспиренон

Эстетрола моногидрат

4 типа природных эстрогенов

1. Thomas MP, Potter BV. The structural biology of oestrogen metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;137:27-49. 2. Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric. 2008;11(suppl 1):47-58. 3. KuhlH. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. 2005;8(suppl 1):3-63. 4. Cui J, Shen Y, Li R. Estrogen synthesis and signaling pathways during aging: from periphery to brain. Trends Mol Med. 2013;19(3):197-209. 5. Patel B, Nitsche JF, Taylor RN. The endocrinology of pregnancy. In: Gardner DG, Shoback D, eds. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2018:1-25. 6. Chatuphonprasert W, Jarukamjorn K, Ellinger I. Physiology and pathophysiology of steroid biosynthesis, transport and metabolism in the human placenta. Front Pharmacol. 2018;9:1027. 7. Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR. Ethinyl estradiol and 17β-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodynamics and risk assessment. Contraception. 2013;87(6):706-727. 8. Shoham Z, Kopernik G. Tools for making correct decisions regarding hormone therapy. part I: background and drugs. Fertil Steril. 2004;81(6):1447-1457. 9. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C, et al. Unique vascular benefits of estetrol, a native fetal estrogen with specific actions in tissues (NEST). In: Brinton RD, Genazzani AR, Simoncini T, Stevenson JC, eds. Sex Steroids’ Effects on Brain, Heart and Vessels Volume 6: Frontiers in Gynecological Endocrinology. New York, NY: Springer International Publishing; 2019:169-195. 10. Coelingh Bennink HJ, Heegaard AM, Visser M, Holinka CF, Christiansen C. Oral bioavailability and bone-sparing effects of estetrol in an osteoporosis model. Climacteric. 2008;11(suppl 1):2-14

Основной эстроген у женщин в постменопаузе

Синтезируется в гонадах, надпочечниках и других органах на протяжении всей жизни

Синтезируется в плаценте

Синтезируется в яичниках

Основной эстроген у женщин репродуктивного возраста

Синтезируется в печени плода и определяется только во время беременности, преимущественно
в плодовом, меньше в материнском кровотоке

Эстроген внутриутробного периода жизни

Эстетрол Е4

Эстрадиол E2

Эстриол Е3

Эстрон Е1

Главный эстроген беременности

Четыре гидроксильные группы эстетролао беспечивают уникальный фармакологический профиль

1. Coelingh Bennink H.J., Verhoeven C., Zimmerman Y., Visser M., Foidart J.M., Gemzell-Danielsson K. Pharmacokinetics of the fetal estrogen estetrol in a multiple-rising-dose study in postmenopausal women. Climacteric 2017; 20(3): 285–289 [Phase 1b, PR3054, PK effects, postmenopausal]. 2. Data on file. Clinical Study Report MIT-Es0001-C105 (QCL114621). An open-label, single dose study designed to assess the mass balance recovery, metabolite profiles and metabolite identification of [14C]-estetrol in healthy female volunteers. Document date 20 Jul 2016. 3. Data on file. Clinical Study Report Es0001-C101. A study to characterize the effect of food on the bioavailability of 15 mg estetrol/3 mg drospirenone tablets in healthy female volunteers. Document date 03 March 2016 (Erratum 01 February 2017). 4. Data on file. Clinical Study Report MIT-Es0001-C110. An Open-Label, Two-Center, Two-Way Cross-Over Study to Determine the Effect of Multiple Doses of Valproic Acid on the Pharmacokinetics and Safety of a Single Oral Dose of Estetrol/Drospirenone in Healthy Female Subjects. Document date 02 October 2019 (ver. 1.0) 5. Visser M, Foidart J-M, Coelingh Bennink HJT. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008; 11 Suppl 1: 64–68.

Четвертый не лишний...

Эстетрол Е4

Эстрадиол Е2

Эстриол Е3

Эстрон Е1

Самый длительный период полувыведения среди всех эстрогенов (24-28 часов)

Не связывается с ГСПС, более 50% свободная фракция

Нет активных и канцерогенных метаболитов

Метаболизм эстетрола происходит
без участия цитохрома Р450

Самая высокая биодоступность среди всех эстрогенов (70%)

Эстеретта: ограниченное влияние на ГСПС

Douxfils J, et al. Contraception 2020 Dec;102(6):396-402
Klipping C, et al. Contraception 2021;103:213–21

*p < 0,05 для E4/ДРСП против ЕЕ/ДРСП

Изменения по сравнению с исходным уровнем после 6 циклов лечения составили 55%, 251% и 74% для E4/ДРСП, ЕЕ/ДРСП и ЕЕ/ЛНГ соответственно

E4/ДРСП оказывает ограниченное влияние на ГСПС

E4/ДРСП показал наименьшее изменение уровня ГСПС

Набираем высоту: повышаем контрацептивную надежность

99,6%

Блокада фолликулярной активности
(шкала Хугланда)

Уровень контрацептивной защиты Эстеретты

В группе женщин, принимавших Эстеретту, не было обнаружено овуляции

Индекс Перля 0,23

Duijkers I, Klipping C, Kinet V, Jost M, Bastidas A, Foidart JM. Effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on ovarian function. Contraception. 2021 Jun;103(6):386-393

Восстановление овуляции происходит уже в первом цикле после отмены Эстеретты

97%

женщин, принимавших
Эстеретту, продемонстрировали восстановление овуляции
к концу первого цикла после отмены

Duijkers I, Klipping C, Kinet V, Jost M, Bastidas A, Foidart JM. Effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on ovarian function. Contraception. 2021 Jun;103(6):386-393

Эстеретта для различных групп пациенток:

Улучшение состояния кожи и волос

Хорошая переносимость

Оптимальный контроль цикла

Надёжная контрацепция

Ранний репродуктивный период:

Предсказуемый профиль менструальноподобных кровотечений

Отсутствие влияния на массу тела

Быстрое восстановление фертильности

Средний репродуктивный период:

Онкопротективный эффект

Снижение риска атеросклероза
и повышения артериального давления

Гемостазиологическая безопасность

Старший репродуктивный период:

Отсканируйте QR-код

Выберите правильный ответ на утверждение:

утверждение

1

Да

Эстетрол синтезируется исключительно во время беременности

утверждение

2

Да

У эстетрола самая высокая из всех эстрогенов биодоступность

утверждение

3

Нет

Эстеретта оказывает выраженное влияние
на ГСПГ

утверждение

4

Да

Эстетрол способен самостоятельно блокировать овуляцию

утверждение

5

Да

Эстетрол оказывает минимальное влияние
на клетки печени
и метаболизм лекарств

утверждение

6

Нет

Эстрогенность КОК – это его влияние на риск развития ВТЭ только за счет
эстрогенного компонента

утверждение

7

Нет

После отмены Эстеретты восстановление овуляции происходит медленнее, чем после отмены других КОК

Онкопротективное действие КОК

Эффект продолжается, по меньшей мере,
в течение 10-15 лет после прекращения приема

Снижается
риск

Действие усиливается с увеличением продолжительности приема

Эффект проявляется после года приема

Развития рака эндометрия (в среднем на 60%)

Развития рака яичников (в среднем на 40%)

Эстетрол – первый селективный эстроген

Е4 является эстрогеном с селективным профилем активации ERα

Е4 активирует ядерные ERα, но является антагонистом мембранных ERα, в отличие от других эстрогенов

Основываясь на особом фармакологическом профиле, Е4 можно классифицировать как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях (NEST)

E4 может оказывать различное воздействие на разные ткани в зависимости от активирующего или блокирующего влияния ERα

Эстетрол (E4): ядерные и мембранные эстрогеновые рецепторы

Стимулирует

Е2 + Е4

E2

Мембранные ЭРα
в молочной железе

Gallez A., Silva I.D., Wuidar V. et al. Estetrol and Mammary Gland: Friends or Foes? Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia (2021) 26: 297–308.

E4

Эстрогены

Стимулирует

Блокирует

Стимулирует

Стимулирует

Стимулирует
(в меньшей степени)

Ядерные ЭРα

Е4

Комбинация Е4+Е2

E4 является агонистом геномного пути ЭРα в различных тканях

MISS-путь ЭРα играет важную роль
в обеспечении межклеточной коммуникации при раке молочной железы

Влияние Е4 на путь MISS зависит от ткани

В клетках рака молочной железы Е4 сам по себе, как и Е2, является агонистом пути MISS (в меньшей степени, чем Е2)

В сочетании с E2, E4 блокирует активацию пути MISS, индуцированную E2 в ЭР + клетках рака молочной железы

У эстетрола нет метаболитов с канцерогенными свойствами в отличие от других эстрогенов
Е4 – конечный продукт печеночного метаболизма

Сульфотрансфераза; UGT- уридин 5'-дифосфо-глюкуронилтрансфераза.
Lee A, Syed YY. Estetrol/Drospirenone: A Review in Oral Contraception. Drugs. 2022;82(10):1117-1125. doi: 10.1007/s40265-022-01738-8
Data on file. CSR MIT-Es0001-C105 (QCL114621), July 2016. Visser M, et al. Climacteric 2008;11(Suppl.1):64–68. Coelingh Bennink HJ, et al. Climacteric 2008;11 Suppl 1:47–58

1.Data on file. Clinical Study Report MIT-Es0001-C105 (QCL114621). An open-label, single dose study designed to assess the mass balance recovery, metabolite profiles and metabolite identification of [14C]-estetrol in healthy female volunteers. Document date 20 Jul 2016
2.Visser M, Foidart J-M, Coelingh Bennink HJT. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric 2008;11 Suppl 1:64-8
3.Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E. Estetrol review: profile and potential clinical applications. Climacteric 2008;11 Suppl 1:47-58.

2,3

В отличие от E2 и ЕЕ, E4 не метаболизируется основными ферментами цитохромаР450
и не ингибирует эти ферменты

1,2

В отличие от E2, E4 ‒ это конечный продукт стероидного метаболизма и не превращается обратно в эстрон, эстрон-сульфат, эстрадиол или эстриол

Отсканируйте QR-код

Выберите правильный ответ на утверждение:

1

утверждение

Да

Эстетрол оказывает антагонистический эффект при избыточной пролиферации в молочной железе

утверждение

2

Да

Эстетрол - это агонист ядерных эстрогеновых рецепторов

утверждение

3

Да

Эстеретта оказывает выраженное влияние
на ГСПГ

утверждение

4

Да

Эстетрол - эстроген с избирательным действием в тканях

утверждение

5

Нет

Эстетрол не обладает селективным действием на рецепторы эстрогенов

утверждение

6

Да

Эстетрол - единственный эстроген, который не превращается ни в какой другой эстроген

Рациональный подход к лечению эндометриоза

Chapron C, et al. Nat Rev Endocrin 2019;15:666–682

Принятие концепции жизни с эндометриозом

Современная диагностика, минимизирующая хирургическое вмешательство

Лечение может быть назначено без гистологического подтверждения диагноза

Хирургия не лечит основную причину заболевания
(строго по показаниям - эндометриома, болевой синдром…)

– Медикаментозное лечение
– Вспомогательные репродуктивные технологии

Альтернативное и надежное лечение как приоритет в тактике ведения:

Эмпирическая терапия

Лапароскопия больше не является золотым стандартом диагностики
и теперь рекомендуется только пациентам с отрицательными результатами визуализации и/или в тех случаях, когда эмпирическое лечение было безуспешным или нецелесообразным

Препараты первой линии, согласно действующим клиническим рекомендациям, — гестагены и средства комбинированной оральной контрацепции (КОК)

Они эффективно снижают выраженность боли и служат действенной профилактикой прогрессирования патологического процесса

Алгоритм ведения пациенток с эндометриозом

Выраженность боли

КОК (Силует) или прогестины

Агонисты ГнРГ???

Лапароскопия

Агонисты ГнРГ

КОК (Силует) или прогестины

Умеренная/умеренно тяжелая боль

Тяжелая (нестерпимая) боль

Легкая боль

КОК (Силует) или прогестины

Выраженность боли

Цель терапии: уменьшение боли

Подозрение на эндометриоз в связи с наличием боли

Цель терапии: уменьшение боли

Кузнецова И.В. Эндометриоз и тазовая боль. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2014, № 3 (35): 18-26

Силует (ЕЕ 0,03 мг + Диеногест 2 мг)
в терапии тазовой боли при эндометриозе

Crosignani P., Olive D., Bergqvist A., Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians // Hum. Reprod. Update, 2006. №12. Р. 179–189.
Lundström и Gréen, 1978; Hauksson и соавт., 1989; Milsom и соавт., 1990; Winkler и соавт., 2004.

Прием силует в течение 6 месяцев достоверно снижает выраженность болевого синдрома

Благодаря прогестинам Силует снижает синтез простагландинов и уменьшает боль у 80% пациенток!

Низкий риск прорывных кровотечений на фоне Cилует

Силует обеспечивает
низкий уровень Е2

Эндометриоидная ткань сама образует эстрадиол (Е2), в то время как пероральные контрацептивы с ЭЭ+ДНГ поддерживают стабильно низкие уровни Е2, неспособные в значимой мере стимулировать рост очагов эндометриоза

Силует контрацепция при эндометриозе

Ejournal 2011, Non-surgical approaches for the tretment endometriosis R.S. Schenken Хамошина М.Б. и соавт., «Информационный бюллетень. Эколого-репродуктивный диссонанс XXI века: предупредить негативные последствия» Status Praesens 2015г.

Состав:
30 мкг ЭЭ
2 мг диеногест
Форма выпуска:
Таблетки №21 и №63

Первая линия эмпирической терапии эндометриоза

Эффективно купирует болевой синдром

Профилактика рецидивов

Подходит для длительной терапии эндометриоза

Профилактика эндометриоза
и других осложнений после аборта

Отсканируйте QR-код

Выберите правильный ответ на утверждение:

У пациенток
с эндометриозом,
в качестве эмпирической терапии
и профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения

C

У пациенток
с эндометриозом для контрацепции

А

У пациенток
с эндометриозом
для контрацепции, в качестве эмпирической терапии, профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения

B

Частота аффективных расстройств,
связанных с репродуктивным циклом женщин

Менделевич В.Д., 1989; Иванова Г.П., 1999; Каменецкая Г.Я., 2002; Pearlstein T., 1995; Endicott J., 1997

Менструально-репродуктивная
цикличность и депрессия

Менделевич В.Д., 1989; Иванова Г.П., 1999; Каменецкая Г.Я., 2002; Pearlstein T., 1995; Endicott J., 1997

Увеличение риска

Депрессия в период менопаузы
(в рамках МДП)

Послеродовая
депрессия

Предменструальный
синдром

Предменструальный синдром (ПМС)

ПМС страдают 30–40% женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом

Сложный симптомокомплекс

Нервно-психические нарушения

Вегетативно-сосудистые нарушения

Обменно-эндокринные нарушения

Возникает в предменструальные дни и исчезает в первые дни менструального цикла или сразу после его окончания

ПМС снижает качество жизни женщины

3-8% женщин предменструальное дисфорическое расстройство

30% женщин принимают средства для облегчения симптомов

7 % женщин вследствие симптомов ПМС нарушается работоспособность

13-26% женщин выраженный ПМС

Классификация и стадии развития предменструального синдрома

Прилепская В. Н. Предменструальный синдром и качество жизни женщины. Эффективность фитопрепаратов. В помощь практическому врачу // Медицинский совет. — 2017. — № 13. — С. 15-19

– Суицидальные попытки
– Снижение сексуального влечения

В тяжёлых случаях:

В тяжёлых случаях:

– Плаксивость
– Мышечная слабость
– Апатия
– Депрессия
– Утомляемость
– Бессонница
– Ухудшение памяти
– Раздражительность

Нервно-психическая форма

– Болезненность и нагрубание молочных желёз
– Отёчность рук, ног и лица
– Вздутие живота
– Кожный зуд
– Потливость
– Увеличение массы тела
– Задержка
– Мочеиспускание
– Изменения относительной плотн. мочи в общем анализе крови

Отёчная форма

– Головная боль по типу мигрени
– Повышенная чувствительность к звукам и запахам
– Тошнота, рвота
– Головокружение
– Нарушение координации движений и внимания, гиперестезия — повышение болевой чувствительности

Цефалическая
форма

Обычно такая форма развивается, если ПМС не лечить

– Повышение артериального давления
– Учащение пульса
– Тахикардия
– Чувство страха
– Потливость

Кирзовая форма

КОК с ДРСП эффективен в лечении ПМС

КОК с ДРСП блокирует овуляцию и колебания секреции гонадотропинов и половых гормонов

Антиминералокортикоидный эффект ДРСП

Блокирует минералокортикоидные рецепторы и нивелирует неблагоприятные эффекты альдестерона

Облегчает симптомы ПМС, связанные
с задержкой жидкости: отеки, головную боль, тошноту, масталгию и т.д.

Антиандрогенный эффект ДРСП

Блокирует андрогеновые рецепторы
и нивелирует неблагоприятные эффекты андрогенов на ЦНС

Облегчает психоэмоциональные симптомы ПМС: агрессивность, раздражительность, плаксивость и т.д.

Динамика симптомов ПМС на фоне лечения КОК с дроспиреноном

Через 3 месяца использования у всех пациенток с разными проявлениями ПМС отмечена положительная динамика¹

И.В. Кузнецова, В.А. Коновалов. Нарушения менструального цикла и их гормональная коррекция в контексте стрессозависимых психовегетативных расстройств.2012

Редукция симптомов тревоги у больных ПМС на фоне КОК с ДРСП

И.В. Кузнецова, В.А. Коновалов. Нарушения менструального цикла и их гормональная коррекция в контексте стрессозависимых психовегетативных расстройств 2012

Через 6 циклов использования КОК с ДРСП отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов ПМС¹

Димиа купирует симптомы ПМС и улучшает качество жизни молодых девушек

И.В. Кузнецова, В.А. Коновалов. Нарушения менструального цикла и их гормональная коррекция в контексте стрессозависимых психовегетативных расстройств 2012

Димиа через 3 месяца приема нивелирует симптомы ПМС и улучшает качество жизни девушек¹

КОК с дроспиреноном (Димиа, Мидиана) – препараты выбора у женщин с ПМС

30 мкг ЭЭ
физиологична для среднего репродуктивного возраста обеспечит надежный контроль менструального цикла
3 мг Дроспиренона

20 мкг ЭЭ
оптимальная доза ЭЭ в составе контрацептива для молодых женщин
3 мг Дроспиренона

Блокирует андрогеновые рецепторы и нивелирует
неблагоприятные эффекты андрогенов на ЦНС
(Облегчает психоэмоциональные симптомы ПМС:
агрессивность, раздражительность, плаксивость)

ДРОСПИРЕНОН

Блокирует минералокортикоидные рецепторы
и нивелирует неблагоприятные эффекты
альдестерона (Облегчает симптомы ПМС,
связанные с задержкой жидкости: отеки,
головную боль, тошноту, масталгию и т.д.)

ДРОСПИРЕНОН

Отсканируйте QR-код